灵芝三萜类成分,多管齐下调控癌细胞生长,大幅降低化疗药的有效剂量

灵芝三萜类成分,多管齐下调控癌细胞生长,大幅降低化疗药的有效剂量

许世忠小档案
学历
辅仁大学食品营养系学士
台北医学院天然物医学研究所硕士
台北医学大学医学研究所博士
主要经验
辅仁大学医学院护理学系与公共卫生学系兼任助教
生物技术开发中心药物发展组抗癌新药研究
康宁护理暨管理专科学校幼儿保育科与护理科专任讲师
现任
康宁护理暨管理专科学校幼儿保育科助理教授

三萜类是灵芝里最主要的活性成分之一,而“抗癌”则是它最为人知的功效。台湾康宁医护暨管理专科学校助理教授许世忠,即是以此为主题,从细胞体外实验、动物体内实验,到细胞内分子讯息传递路径,用几近于验证西药的严谨程度,把灵芝三萜类成分的抗癌作用和机制,以及它与化疗药联手的成效,进行一系列完整的探讨。

听完他的报告后有一种感觉:“临床上很多治疗肿瘤的药物,包括最新的标靶药,它们所诉求的抗癌功能,好像都能在灵芝里找到。

灵芝三萜类成分可以让癌细胞生长停滞

“灵芝三萜类成分对癌细胞的抑制作用不是单纯的‘毒杀’,而是对它的生长有‘调控’作用。”这是许世忠报告是的第一个重点。

实验发现,随着灵芝三萜类成分浓度从0.3mg/ml往上加,人类大肠癌细胞株(Colo 205)的生长(即增生)就越会受到抑制;当浓度达到3mg/ml时,癌细胞就会停止生长,亦即细胞停止分裂,细胞数不再增加。

有趣的是,如果换成灵芝粗多糖成分直接与癌细胞作用,即使剂量增至1000mg/ml也没有显著影响。这个结果和过去科学上对于灵芝多糖在抗癌功效的认知——必须在免疫细胞的媒介下才有抗癌作用——显然是一致的。

然而灵芝三萜类成分对于癌细胞的抑制作用,是“对癌细胞生长的负向调控”,还是“毒杀癌细胞”?许世忠观察到的结果是前者:在有效抑制浓度(3mg/ml)的灵芝三萜类成分作用下,癌细胞的数目并不会随着时间拉长(至48小时)而大幅增加,而是维持在一定的数量。

同样的结果也出现在动物实验里;以灵芝三萜类成分每天100mg/kg)喂食被植入人类大肠癌细胞的裸鼠(免疫功能有缺陷的小鼠),21天后,肿瘤被压制在一定大小,但并未消失。
这些说明了,灵芝三萜类成分不是让癌细胞死亡,而是调控它的生长,使其呈现停滞状态,这是灵芝里上百种三萜类共同作用的结果。

阻止癌细胞的细胞分裂作用,并切断肿瘤从血液获得养分的来源

究竟灵芝三萜类成分是怎样对癌细胞进行调控的?

癌细胞的生长约可分为两个阶段,初期是依靠癌细胞本身的能量,不断进行细胞分裂来增加数目。然而当体内的癌细胞数目扩增到一定程度、肿瘤长到一定大小时,就必须分泌血管生成因子,刺激临近血管长出新的血管与它相连,以获得血液中的养分,肿瘤才能继续生长,或透过血液循环转移他处。
对于这两种生长能量,灵芝三萜类成分都有抑制作用。根据许世忠的研究显示,灵芝三萜类成分可以调控细胞周期素(cyclin)和周期素依赖激酶抑制蛋白(CDK inhibitors)的表现量,使大肠癌细胞的生长周期停滞,无法再一分为二、二分为四…不断地分裂下去。

此外,灵芝三萜类成分还能阻止肿瘤和临近血管接上线。许世忠利用人类胚胎脐静脉内皮细胞(HUVEC)形成类似微血管的构造,并以人类上皮癌细胞(A431)诱导血管增生,再加入不同浓度的灵芝三萜类成分。结果灵芝不只能削弱癌细胞诱导血管增生的能力,也能对已经形成、通往癌细胞的心声血管加以破坏,切断癌细胞的后援。

灵芝抑制EGFR、调降VEGF分泌与某些标靶药的抗癌机制相同
许世忠表示,灵芝三萜类成分抑制肿瘤血管增生的机制,和VEGF(vascular endothelial growth factor,血管内皮生长因子)的调降有关。VEGF是肿瘤主要分泌的血管生成因子之一,可以促进肿瘤新生血管的生成。

而根据他以人类上皮癌细胞所做的实验发现,随着灵芝三萜类成分投予剂量和作用时间的增加,癌细胞内VEGF蛋白的表现量明显下降,释放到癌细胞外的VEGF也相对减少。

进一步网上追溯还会发现,灵芝三萜类成分先是抑制癌细胞表面的EGFR(epidermal growth factor receptor,第一型表皮生长因子接受器,又称HER-1)的过度表现,进而阻断其下游讯息传递分子(包括PI3K、Akt、mTOR一系列调控路径)的活化,继而调降了最下游的VEGF蛋白表现和分泌作用(EGFR→PI3K→Akt→mTOR→→→VEGF),最后终于达成抑制肿瘤血管新生、切断肿瘤养分来源的目的。

动物实验也观察到同样的结果:现在裸鼠身上植入人类上皮癌细胞,再连续21天喂食灵芝三萜类成分,结果肿瘤并没有随着时间的增加而长大;再把肿瘤组织拿来做病理切片检查,同样可以发现其VEGF和EGFR的表现量,均比未经治疗的裸鼠肿瘤减少很多。

目前临床上不少用来治疗肿瘤的标靶药物,其标靶的对象就是EGFR和VEGF。像是治疗非小细胞肺癌的Iressa(艾瑞莎)、Tarceva(得舒缓)和Erbitux(尔比得舒),主要就在抑制因突变而过量表现的EGFR,藉此使癌细胞丧失不断生长和转移的能力。

另外还有一些标靶治疗(例如常应用在转移性乳癌的Avastin癌思停)则是诉求“抗VEGF”,藉此抑制肿瘤血管新生而使病情获得控制。

从西药的角度来看灵芝三萜类成分的抗癌功效格外有意义,这表示上面研究证实灵灵芝三萜类成分对肿瘤的抑制作用,在临床治疗上是行得通的。
更重要的是,许世忠和先前许多学者都已透过动物实验证实,长时间投予灵芝三萜类成分,并无明显副作用产生;相对于上述成分单一的标靶药物会产生皮疹、腹泻、肝肾功能异常、心脏毒性或出血等副作用,这个来自灵芝的活性成分显然安全许多。

对多种不同的癌细胞都有作用而且有效剂量相差不大

在确认了灵芝三萜类成分基本的抗癌作用和机制之后,许世忠接下来想知道的是,这个活性成分是否对不同的癌细胞都有作用?

他于是拿了上述研究之外的其它癌细胞,包括乳癌细胞株(3种)、大肠癌细胞株(1种)、肝癌细胞株(3种)、肺癌细胞株(2种)、卵巢癌细胞株(1种)进行体外细胞实验,并与阿霉素(Adriamycin)和紫杉醇(Taxol)两种化疗药作比较。

结果发现,灵芝三萜类成分对于这10株不同类型或特性的癌细胞都有抑制效果,而且有效剂量相差不大,最高和最低有效剂量(半数抑制浓度)差距约在3-4倍之间。

其中比较有趣的现象是,因为肝细胞具有二次代谢作用(即解毒作用),所以某些化疗药物须相对提高剂量才能产生抗癌效果。譬如紫杉醇,于实验中对肝癌细胞株Hep3B、HepG2和HA22T的有效投予剂量,比起其它细胞株高出10-100倍以上才有抑制作用,但灵芝三萜类成分却是一般剂量就有效果。
另外,肺癌细胞株H23/0.3是一株对化疗药有高度抗药性的癌细胞,和另一株不具抗药性的肺癌细胞株H23相比,阿霉素的有效剂量必须提高十几倍、紫杉醇必须提高快两千倍才有效,但灵芝三萜类成分对这两株肺癌细胞的有效剂量却差不多。

上面这两个现象不约而同指向一个事实,那就是灵芝三萜类成分抑制癌细胞,似乎比化疗药拥有更多的通路;多管齐下的作用方式,比较不会受制于癌细胞的特性而改变疗效。

还有一个特别引起许世忠主要的是卵巢癌细胞株SKOV-3,“它是HER-2(第二型表皮生长因子接受器)高度表现的癌细胞,临床研究指出,高HER-2表现的癌细胞与抗药性有关,这是否意味着,灵芝三萜类成分处理可以抑制EGFR,也能抑制HER-2的表现作用?”

HER-2表现量高的癌细胞,灵芝三萜类成分也有抑制作用

位于细胞表面的“表皮生长因子接受器”过度活跃表现,是癌细胞不断增生的原因之一,因此抑制表皮生长因子接受器,也是目前开发肿瘤标靶药物最被重视的标的之一。

不过表皮生长因子接受器因其本身蛋白结构的差异而有四种类型之分,像前面所提到的EGFR(又称ErbB或HER-1),就是第一型表皮生长因子接受器,而HER-2则是第二型表皮生长因子接受器。许多癌细胞异常的是前者,但也有一些癌细胞异常的是后者,像某些乳癌和卵巢癌的恶化和治疗不易,即和HER-2过度表现有关。

由于标靶药物是单一成分,单一成分只有单一作用,因此对EGFR有效的,对于结构略有差异的HER-2自然无效。不过灵芝三萜类成分是一个多成分的架构,可以作用于EGFR的它,也能抑制过度表现的HER-2吗?
实验结果证实,HER-2表现量高的人类卵巢癌细胞株SKOV-3,确实会随着灵芝三萜类成分的投予(0.75mg/ml、1.5mg/ml、3mg/ml)而出现生长停顿、皱缩等现象,在培养基上无法像其他肿瘤细胞顺利平贴地快速生长,甚至还会“飘起来”。

“飘起来不是死亡,它仍是活的状态,只是无法再顺利生长。这些都说明了,灵芝三萜类成分可以调控HER-2高表现的癌细胞生长。”许世忠说。
研究进一步证实,随着灵芝剂量和作用时间的增加,癌细胞HER-2的表现量也俞益降低。“癌细胞的HER-2表现量,在临床治疗上造成很大的困难与瓶颈,很多病人用紫杉醇或其它具细胞毒化的化疗药治疗久了,会因为HER-2表现量的增加而产生抗药性或失去效果。”

“我们的研究证实,灵芝三萜类成分可以抑制HER-2的表现,并阻断HER-2下游讯息分子传递的进行,它甚至还能抑制p95(截短型HER-2,比一般型HER-2具有更大的活性,癌细胞的恶性度也更高),这也是临床治疗上相当头痛的问题,但灵芝三萜类成分也有抑制效果,这对经过治疗但仍旧复发或恶化转移的乳癌患者,具有相当意义。”

另外,HER-3(第三型表皮生长因子接受器)也和肿瘤的抗药性有关,一些化疗药用久了会造成HER-3的增加,让癌细胞变得更加难以控制。灵芝三萜类成分是否有抑制HER-3的作用?许世忠希望未来能进一步了解。

灵芝三萜类成分可大幅降低化疗药的用量

除了确认灵芝三萜类成分可以透过多重管道调控多种肿瘤细胞的生长,许世忠的研究也证实了,该活性成分可以提升化疗药的疗效。

实验以人类上皮癌细胞进行测试,灵芝三萜类成分的有效抑制浓度是3mg/ml,紫杉醇则是10ng/ml。当灵芝三萜类成分的浓度只有0.3mg/ml、紫杉醇只有1ng/ml时,单独使用并没有抑制效果,但如果把这两个没有效的低剂量合并使用,甚至是把0.3mg/ml的灵芝三萜类成分,加上更低剂量的0.1ng/ml的紫杉醇,都能明显降低癌细胞的存活率。

许世忠再以大肠癌细胞株(Colo 205),探讨灵芝三萜类成分与三种化疗药的合并效果:其中5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)因为是作用在DNA层次,以致与灵芝三萜类成分的合并作用比较没有那么明显。

但如果把顺珀(cisplatinum)或紫杉醇两种以细胞毒为主要作用机制的化疗药,与低剂量(0.3mg/ml)的灵芝三萜类成分合用,那么顺珀只要原剂量的三分之一,紫杉醇只要原剂量的百分之一,就能有效抑制癌细胞,使癌细胞存活数降至一半以下。

这两个实验结果都说明了,灵芝三萜类成分可以大幅降低化疗药的用量,“如果能应用在肿瘤的临床治疗上,势必可降低副作用、减低成本,并提供病人比较舒服的治疗方式。”许世忠希望自己的研究成果,能成为灵芝辅助肿瘤化疗临床试验的基础,让更多的癌症病人因灵芝而受惠。

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